2006年3月1日，阿根廷对阵克罗地亚的友谊赛，梅西打进了一球，是为他在国家队第一个进球。但一周后对切尔西，他脚筋撕裂。
他积极复健，赶上了2006年夏天的德国世界杯，进了阿根廷国家队的大名单。
但2006年世界杯，阿根廷的王牌10号，是当世顶尖的组织者，古典风格的代言人罗曼·里克尔梅。很多年后，大家都说里克尔梅是“最后一个古典10号”。他传球精美，大局观出色，是个完美的指挥官。但与此同时，他节奏不快，球队必须围绕他作战，才能发挥实力。
当年世界杯首战，梅西在替补席，看国家队老大哥们击败了科特迪瓦。对阵塞尔维亚和黑山的第二战，阿根廷占尽优势，里克尔梅指挥若定，踢出生涯代表作，早早让阿根廷大比分领先，于是梅西在第74分钟替补出场：那时他还差8天才满19岁，成为了阿根廷队史出战世界杯的最年轻球员。
梅西一上场，便助攻老牌射手费尔南·克雷斯波射进球队第四球，第88分钟，他射入了阿根廷的第六球，于是成了当届世界杯最年轻的进球者。阿根廷大胜塞黑。
第三战，梅西为阿根廷首发，与荷兰对决。双方踢成了0比0，这也是梅西第一次遇到荷兰中场韦斯利·斯内德。
1/8决赛，阿根廷对决墨西哥。墨西哥的拉斐尔·马克斯先进一球，阿根廷的克雷斯波追平比分。第84分钟，梅西替补出场，打进一球，但被裁判吹越位。最后阿根廷依靠马克西·罗德里格斯的进球，2比1击败墨西哥，杀进八强。1/4决赛对决东道主德国时，佩克尔曼教练没敢冒险，不让梅西首发。第79分钟阿根廷用掉了最后一个换人名额，19岁的梅西只能坐在替补席上看完了全场比赛，看双方大战120分钟不分胜负，看点球大战中阿根廷被德国淘汰。梅西结束了自己的第一届世界杯。他并不知道，这只是他与德国漫长恩怨的开始。
佩克尔曼教练归国后，遭到阿根廷媒体的抨击。他们深觉佩克尔曼过于保守，没敢大胆任用梅西，没能释放他的全部活力。阿根廷人相信：梅西就是马拉多纳再版。只要释放梅西的能量，可以制造一切人间奇迹。
2010年世界杯前，马拉多纳琢磨了4312阵型：梅西身处两个前锋身后，发挥他的组织才能。
2010年世界杯开始了。小组赛，阿根廷依靠后卫加布里埃尔·海因策的进球，1比0击败尼日利亚，开门红；之后对韩国之战，梅西发挥了组织才能，策动四个进球，阿根廷4比1再胜。小组赛最后一场，大部分球员轮休，但梅西拒绝休息。他首次戴上阿根廷队长袖标，带队2比0击败希腊。
三战全胜，阿根廷出线。
1/8决赛，阿根廷对阵墨西哥。3比1取胜。但这场比赛，阿根廷也暴露了问题：马拉多纳在中前场用了五位纯进攻球员，有媒体指出阿根廷只攻不守，过于激进。马拉多纳当然听不进去。
那年梅西策动进球的方式：
——中路接球杀入禁区，和阿圭罗配合后打中门柱，伊瓜因补射空门。
——左翼要球，助攻伊瓜因头球。
——梅西中路射门，帕勒莫补进。
——梅西突进，喂给特维斯头顶进空门。
他负责喂球，身前是一堆射手。身后的中场实力平平。老马舍不得让任何一个攻击手坐板凳，于是在梅西身前堆满了人。阿根廷缺少拉开宽度的跑动、没有能稳定上球的后腰，梅西只能不断回撤到中圈甚至更深的位置拿球，被迫去扮演皮尔洛、哈维和伊涅斯塔。
1/4决赛中，阿根廷再遇德国，这次运气甚至不如四年前：2006年，阿根廷与德国战至点球对决才惜败。可是2010年这一战，是另一番景象。德国看懂了阿根廷的战术，开场三分钟，巴斯蒂安·施魏因施泰格送出任意球，年轻的托马斯·穆勒头球得分，德国1比0领先。此后德国用两三人围攻梅西，德国则压缩空间，依靠防守反击。双方鏖战到68分钟，为德国出战第100场比赛的名射手米罗斯拉夫·克洛泽包抄得分，2比0。六分钟后，施魏因施泰格送出传中，阿尔内·弗雷德里奇进球。比赛最后时刻，克洛泽射进第四球，4比0——德国依靠高效迅速的反击，开场得分，然后在比赛最后半小时击溃了阿根廷。
世界杯后，梅西被国际足联选为杯赛最佳十名球员之一，赞美了他“卓越的速度和创造力，华丽有效的盘带、射门与传球”。但在阿根廷国内，他遭受了抨击。毕竟对阿根廷人而言，他们对梅西寄予厚望，认定他是马拉多纳的继承人，那他就理该如1986年的马拉多纳似的，带队创造奇迹，拿下世界冠军才是。
2014年世界杯小组赛，梅西三场进四球。
2014年世界杯首战，阿根廷对决波黑。梅西主罚任意球造成科拉希纳茨自摆乌龙，再独自带球晃过三个对手球员后，打进阿根廷第二球。阿根廷2比1取胜。对伊朗的第二战，补时阶段，梅西25米外远射，1比0取胜。第三场小组赛，梅西梅开二度，包括一个任意球得分，阿根廷3比2击败尼日利亚。
然而结果很好，场面很糟。对波黑，阿根廷的球无法顺利推进，除了安赫尔·迪马利亚外没有流畅的通道，中后场脱节，逼迫梅西不断回后腰位置开始盘带；对伊朗，对面果断堵塞中路，随时保持正面四人配置，让阿根廷人无从喘息。
此时走在世界最前沿的队伍，都在用大批灵活全能的复合型中前场自由人，构筑前场逼抢+就地小组进攻的新套路，而阿根廷还处于比较尴尬的情境中：阿根廷缺乏前场逼抢能力和就地快攻的能力，总得慢吞吞展开阵地战，然后指望梅西变点儿戏法。
1/8决赛，阿根廷被瑞士拖入加时赛，第118分钟。梅西强行突破后，分球给右侧的迪马利亚一脚低射破门，阿根廷1比0获胜过关。然后又一个1比0击败比利时，二十四年来首次晋级世界杯四强。
半决赛，阿根廷对阵上届亚军荷兰，双方0比0战平。阿根廷时刻保持三中卫，防守时五后卫三后腰收缩30米内铺开，对渗入阵线的任何荷兰人局部二人以上夹击，马斯切拉诺负责扫荡解决一切漏网之鱼；哪怕反击也不求有功但求无过，一旦丢球，阿根廷便如释重负般退防，“幸亏没全体压上”；而荷兰则指望右路罗本，层层叠叠，中路三后卫也轻易不出笼来。踢到0比0，甚至罚点球，简直是合情合理。最后点球决胜负。梅西第一个出场打进点球，阿根廷最后4比2晋级，世界杯决赛。
2014年世界杯决赛，伊瓜因进过一个球但被判越位。下半场，梅西一度有机会得分，但一个射门偏出远端门柱。双方拖进加时赛，彼此山穷水尽。
比赛到第113分钟，德国替补马里奥·格策门前斜射得分，德国1比0领先。加时赛最后一分钟，梅西一记任意球稍稍偏出，就此抱恨败北。
赛后，因为他的四个进球、一个助攻、全世界杯创造最多机会、完成最多过人、送出最多直塞球，以及带队杀到决赛，梅西被评为世界杯金球奖最佳球员。
2018年世界杯前，阿根廷老化到眼看要进不了世界杯了。对厄瓜多尔生死战，厄瓜多尔领先。
然后：梅西招牌的细步伐中速带球，分边，调整步伐内切，轻盈地一脚迎球低射，1比1。
前场断下对方传丢的球，在奇怪的角度，奔跑中调整，身体重心向左前方，扭身，抽球，球射向右前方，一个精确的半高球射门，2比1。
禁区前，一个忽然起速摆脱后，起脚吊射，又是一个强行逆射，被围着，还带挑的，球精巧地，像量过似的，恰好划过守门员指尖，3比1。
帽子戏法，带阿根廷晋级了2018年世界杯。
然而2018年3月，梅西受伤缺阵，阿根廷在热身赛里，被已过巅峰期的西班牙打了个6比1。前阿根廷国家队球员奥斯瓦尔多·阿迪勒斯后来承认：
“这是队史最差的一支阿根廷。即便拥有当世最好的球员（梅西），也缺乏竞争力。球队所有的退步，都被梅西的光芒遮盖了。”
那年世界杯第二场，阿根廷0比3输给后来的亚军克罗地亚。
阿根廷主帅若日·桑保利承认，“我们都没法把球传给梅西，让他进入他习惯的节奏。我们尽力给他传球，但对手竭力阻止他接球。”
小组赛最后，阿根廷对尼日利亚，梅西第14分钟接埃沃·巴内加身后长传，用侧腹停球，卸下，右脚射门得分。
31岁、170公分的人，接后场高空长传，停球，左撇子用右脚射门。那场他触球92次，过掉7人，被犯规5次。终于在比赛第86分钟，队友罗霍抢点射门，阿根廷2比1获胜。
然后阿根廷对法国，姆巴佩一战成名：独进两球，外加一个长途奔袭造点球，法国4比3击败阿根廷。
这就是梅西的前四届世界杯。到2018年被淘汰时，他的四届世界杯是八强、八强、亚军、16强。他31岁了。他在巴萨的负担日益沉重。内马尔走了，苏亚雷斯和他一起老去。甚至到2018年，他已经连续三年没拿金球奖了。
之前输给克罗地亚后，克罗地亚的中场王牌、皇马欧冠三连冠的中场核心、之后将获得2018年金球奖的卢卡·莫德里奇，以梅西老对手的姿态，平静地说出事实：
“梅西不可思议，但他无法独自完成一切。”
那时他的国家队巅峰期似乎要过去了。四届世界杯一共进了6个球，也31岁了，再下一届世界杯2022年，他就要35岁了。
那时谁能想到，之后两届世界杯，他会做出什么呢？
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